Что такое хроническое лимфопролиферативное заболевание крови

Хроническое лимфопролиферативное заболевание крови представляет собой группу заболеваний, характеризующихся аномальным разрастанием лимфоцитов. Эти заболевания, такие как хронический лимфоидный лейкоз или лимфомы, могут проявляться различными симптомами, включая увеличение лимфатических узлов, слабость и потерю веса.

Диагностика основана на анализах крови, а также на клинических и аппаратных исследованиях. Лечение варьируется в зависимости от типа заболевания и стадии его развития, включая химиотерапию, радиотерапию и иммунотерапию. Важно также учитывать индивидуальные особенности пациента при выборе терапии.

Хроническое лимфопролиферативное заболевание крови

Миелопролиферативные заболевания включают истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию, миелоидную метаплазию и хронический миелолейкоз (ХМЛ). При указанных формах патологии, наряду с интенсивной репликацией клеток-предшественников, сохраняется и их дифференцировка. В связи с этим вначале развития миелопролиферативных заболеваний не возникает цитопении (эритропении, тромбоцитопении, нейтропении).

Согласно месту возникновения онкогенной трансформации, лимфопролиферативные болезни делятся на две категории: хронические лимфоидные лейкозы и злоякісные лимфомы, которые изначально проявляются за пределами костного мозга (в лимфатических узлах, селезенке, коже, лимфоидной ткани слизистой оболочки желудка), в отличие от лейкозов, где опухолевый процесс стартует в костном мозге.

Хронический миелолейкоз – это опухоль, возникающая из клеток-предшественниц миелопоэза, дифференцирующихся до зрелых форм. Опухолевым процессом поражаются грануло-, моно-, тромбо- и эритроцитарный ростки. Однако безграничный рост в развернутой стадии, как правило, касается только одного ростка – гранулоцитарного.

В 90–97 % случаях хронического миелолейкоза фиксируется наличие филадельфийской хромосомы (Ph) почти во всех клетках костного мозга – гранулоцитах, моноцитах, эритрокариоцитах и мегакариоцитах. В лимфоцитах ее отсутствие.

Рh-хромосома была идентифицирована в 1960 году в Филадельфии. У пациентов с хроническим миелолейкозом наблюдается конкретное хромосомное отклонение – потеря части длинного плеча одной из хромосом 21–22-й пары, что приводит к отсутствию примерно 40 % генетической информации. В последующем было установлено, что делетированная область хромосомы перемещена на длинное плечо хромосомы 9. Транслокация может происходить и с другими хромосомами.

В настоящее время стало очевидно, что транслокационный вариант мутации, приводящий к появлению филадельфийской хромосомы включает и транслокацию части генетического материала с 9-й хромосомы на 21–22-ю пары хромосом, что приводит к возникновению реципрокной (взаимной) транслокации (9;22) (q34; q11). При этом формируется химерный (слитный) ген BCR-ALB, кодирующий белок р210 с тирозинкиназной активностью.

Процесс заболевания протекает в две стадии: доброкачественной (моноклональной) и злокачественной, терминальной (поликлональной). Картину крови отличает лейкоцитоз со смещением до миелоцитов, промиелоцитов и единичных бластов. Кроме омоложения гранулоцитов, может наблюдаться рост доли базофилов или эозинофилов, реже – того и другого одновременно (так называемая базофильно-эозинофильная ассоциация).

Красная кровь в моноклоновой стадии болезни существенно не меняется, количество тромбоцитов чаще нормальное. В 20–30 % случаев с самого начала заболевания отмечается тромбоцитоз.

Ключевым признаком терминальной стадии хронического миелолейкоза считается значительное увеличение количества бластных клеток как в костном мозге, так и в периферической крови, что называется бластным кризом. В это время также фиксируются выраженная гранулоцитопения, тромбоцитопения и анемия.

В последние десятилетия выделяют прогрессирующую (accelerated) фазу ХМЛ, когда заболевание принимает злокачественный характер. Прогрессировать болезнь может в любой момент, чаще всего после трех лет стабильного течения. Признаками фазы акселерации ХМЛ являются следующие:

1. Миелобласты 10–19 % в крови и/или в костном мозге от всех ядерных клеток

2. Базофилия более 20 %

3. Тромбоцитопения менее 100×109/л или тромбоцитоз более 1000×109/л, не поддающийся терапии

4. Увеличение селезенки и устойчивый лейкоцитоз

5. Дополнительные хромосомные аномалии

6. Возрастающее количество бластов в крови более 15 %

7. Наличие экстрамедулярных зон кроветворения с увеличением бластных клеток

В классификации ВОЗ – онкологическое заболевание лимфоидной ткани, характеризующееся клональной пролиферацией и накоплением длительно-живущих неопластических лимфоцитов (преимущественно СД5+ В клеток) в периферической крови, костном мозге, лимфатических узлах, селезенке, а затем практически во всех внутренних органах и тканях (сердце, легкие, почки, ЖКТ).

Хронический лимфолейкоз представляет собой лимфому, образующуюся из малых лимфоцитов, что характеризуется клонической пролиферацией и накоплением предшествующих CD+ B-лимфоцитов в периферической крови, костном мозге, лимфатических узлах, почках, а далее и в большинстве других органов и тканей. ХЛЛ – наиболее часто встречающийся вид лейкоза, составляющий около 25–30 % всех случаев.

Большую долю клеток при хроническом лимфолейкозе составляют В-лимфоциты (80–98 %), однако существуют также формы заболевания с пролиферацией Т-лимфоцитов.

Этиология ХЛЛ не установлена, в патогенезе важная роль отводится нарушению апоптоза малигнизированных клеток. Факторами пролиферации малигнизированных клеток лимфоидной ткани при ХЛЛ являются такие цитокины, как TNF-α, IL-8, IL-2. Причем, повышение уровня IL-8, усиление экспрессии CD38 – плохие прогностические признаки при В-ХЛЛ.

Специфические хромосомные аномалии при ХЛЛ не обнаружены, однако практически у 50 % пациентов выявляются хромосомные мутации в форме делеции 13q14, у 20 % – делеции 11q22-q23, а у 15 % – трисомия 12 и другие.

ХЛЛ – болезнь представителей белой расы, преимущественно западного полушария, составляет около 25–30 % всех лейкозов. В восточном полушарии ХЛЛ встречается примерно у 5 % населения.

ХЛЛ чаще всего возникает у пожилых людей, только у 10–15 % случаев заболевание диагностируется до 50 лет, при этом мужчины заболевают чаще.

В 95 % случаев ХЛЛ в США и Европе наблюдается В-клеточный фенотип.

Установлена определенная роль наследственного фактора в развитии патологии, в то же время очевидно, что воздействие таких факторов внешней среды, как ионизирующая радиация, канцерогенов химической природы, лекарственных препаратов не играет роли инициирующих патогенов в развитии ХЛЛ.

Развитие ХЛЛ связано с нарушением процессов апоптоза малигнизированных клеток и их накоплением преимущественно в G0-на этапе клеточного цикла. Это связано с дисбалансом в соотношении ключевых про- и антиапоптотических белков, принадлежащих к семейству гена bcl2, таких как BAX и BAK (индуцирующие апоптоз), а также BAD, BIK, HBK (антиапоптотические ингибиторы).

Установлено, что продуцируемые модифицированными при ХЛЛ клетками цитокины (TNF-α, IL-8, IL-2) обеспечивают аутокринную и паракринную стимуляции и резистентности малигнизированных лимфоидных клеток.

На сегодняшний день обнаружены два генетических варианта ХЛЛ, основываясь на происхождении В-клеток, проявляющих различия в мутационном статусе генов вариабельных участков тяжелых цепей иммуноглобулинов (Vн-генов).

Выделяются: 1) первый вариант ХЛЛ – из нативных В-клеток, не подвергшихся мутации Vн-генов в герминальном центре, и 2) второй вариант ХЛЛ, образующийся из В-клеток памяти, которые претерпели соматическую мутацию Vн-генов.

Первый вариант формирования В-ХЛЛ из нативных клеток имеет плохой прогноз, особенно с экспрессией CD38 и характерными цитогенетическими аномалиями, при этом медиана выживаемости составляет 8 лет.

Медиана выживаемости для второго варианта ХЛЛ составляет примерно 25 лет. Плохим прогностическим маркером для ХЛЛ первого типа считается экспрессия молекул ZAP-70. Примерно 40–60 % пациентов с ХЛЛ диагностируются из-за развития лимфоаденопатии и выраженного лимфоцитоза. Манифестацией вовлечения костного мозга в патологический процесс являются анемия и тромбоцитопения. Возможно также инфильтрация лейкозными клетками различных тканей и органов.

Течение ХЛЛ часто осложняется аутоиммунными расстройствами, активацией инфекций, развитием вторичных опухолей. Гематологическими признаками ХЛЛ являются развитие лейкоцитоза, резкое возрастание уровня малых зрелых лимфоцитов (до 95 %), выявление теней Гумпрехта (разрушенных лимфоцитов), наличие характерного иммунофенотипа лимфоидных клеток (CD19 , CD20 , CD23 ,CD5).У 7-20 % больных ХЛЛ отсутствует экспрессия CD5.

Медиана выживаемости среди пациентов с ХЛЛ CD5 + значительно выше, чем у больных CD5-, и составляет 97,2.

В зависимости от особенностей клинического течения ХЛЛ выделяются три главные формы:

● медленно-текущий ХЛЛ (индолентный)

● ХЛЛ с трансформацией в крупноклеточную лимфому (синдром Рихтера) или пролимфоцитарный лейкоз.

Медленно-текущий вариант характеризуется стабильным течением с длительным сохранением стадии 0 (1), отсутствием инфекционных осложнений, отсутствием протеина ZAP-70. У 50–70 % больных этой группы обнаруживаются признаки соматических гипермутаций Vн-генов лейкемических В-клеток. При цитогенетическом анализе часто выявляется делеция 13q14, свидетельствующая о положительном прогнозе заболевания.

Клиническая картина периферической крови демонстрирует лимфоцитоз, который на ранних стадиях выражен умеренно, в то время как на более поздних и терминальных стадиях может достигать 80–90 % лимфоцитов. Уровни эритроцитов и тромбоцитов на протяжении продолжительного времени остаются в пределах нормы или слегка снижаются. Развернутые и терминальные стадии лимфолейкоза проявляются анемией и тромбоцитопенией, что обусловлено аутоиммунным процессом – образованием антител к созревающим клеткам костного мозга или к зрелым клеткам крови и костного мозга. В отдельных случаях в периферической крови можно увидеть учащение наличия пролимфоцитов и на этой основе выделить пролимфоцитарную разновидность хронического лимфолейкоза.

Прогрессирующая форма ХЛЛ характеризуется скоротечной сменой стадий по классификации К. Рай (1975), гиперлимфоцитозом, диффузной инфильтрацией костного мозга, увеличением лимфатических узлов, печеночной и селезеночной недостаточностью, аутоинтоксикацией, гипогаммаглобулинемией и активацией инфекционных процессов. Характерно развитие аутоиммунной анемии и тромбоцитопении.

При этой патологии, как правило, отсутствуют мутации Vн-генов иммуноглобулинов на фоне высокой экспрессии ZAP-70.

Плохими прогностическими факторами считаются мутации в виде делеции 11q22-q23, трисомия 12 и дисфункция р53.

Хронический ВЛЛ с трансформацией – синдром Рихтера имеет более злокачественное течение, включает трансформацию ХЛЛ -лимфомы из малых лимфоцитов в различные формы патологии: диффузную крупноклеточную лимфому, пролимфоцитарный лейкоз, лимфому Ходжкина или острый лимфолейкоз.

Крупные клетки в рамках синдрома Рихтера свидетельствуют о формировании нового злокачественного клона лимфоцитов. Крупноклеточная лимфома наблюдается у 2–5 % пациентов, сопровождена клиническими признаками генерализации заболевания.

Развитие пролимфоцитарного ХЛЛ из зрелых клеток фиксируется в 5–8 % случаев, при этом оно проявляется более агрессивным течением по сравнению с В-клеточным пролимфоцитарным ХЛЛ, который формируется de novo.

Волосатоклеточный лейкоз – хроническое В-клеточное пролиферативное заболевание, характеризующееся появлением мононуклеаров с выростами цитоплазмы, характеризующееся прогрессирующим течением с развитием панцитопении, спленомегалии, рецидивирующей инфекции.

Волосатые клетки экспрессируют CD19, CD26, CD22 и коэкспрессируют CD11c, CD25, CD103, подобно В-клеткам, при классовом В-клеточном лейкозе. В вариантной форме отсутствуют антигены CD25, CD103.

Лечение ХЛЛ

Химиоиммунотерапия, таргетная терапия и иногда лучевая терапияПоддерживающая терапия

Актуально на данный момент, хронический лимфоцитарный лейкоз не поддается полному излечению с существующими методами лечения, которые направлены только на улучшение качества жизни. Следовательно, лечение не начинают до появления у пациента следующих признаков:

Симптоматика, характерная для ХЛЛ

Прогрессирующий лимфоцитоз с увеличением количества лимфоцитов на 50% и более на протяжении двух месяцев

Скорость удвоения лимфоцитов (повышение ≥ 100%) менее 6 месяцев

Терапию пациентам с ХЛЛ необходимо начать при:

Наличие общих соматических симптомов (лихорадка, ночная потливость, выраженная утомляемость, потеря веса)

Значительная гепатомегалия, спленомегалия или лимфаденопатия, рецидивирующие инфекции, клинические проявления анемии и/или тромбоцитопении

Варианты лечения включают:

Химиоиммунотерапия, таргетированная терапия, лучевая терапия

Поддерживающая помощь включает:

Переливание эритроцитарной массы при анемии, переливание тромбоцитарной массы при геморрагиях, вызванных тромбоцитопенией, применение противомикробных средств в случае бактериальных, грибковых или вирусных инфекций.

Поскольку нейтропения и гипогаммаглобулинемия снижают иммунную защиту организма от бактериальных инфекций, требуется использование антибиотиков с бактерицидным действием. Врачам необходимо назначать гаммаглобулиновые инфузии пациентам, страдающим гипогаммаглобулинемией и стойкими инфекциями, а также для профилактики, если за последние шесть месяцев было зафиксировано два или более серьезных инфекционных заболевания.

Начальная терапия

Целью начальной терапии является:

Устранение симптомовДостижение стойкой ремиссииУвеличение продолжительности жизни

Пациенты наблюдаются до появления симптомов, после чего лечение состоит из таргетной терапии в сочетании с моноклональными антителами, направленным против В-клеток.

Исследования продемонстрировали, что таргетная терапия может быть такой же эффективной, а иногда даже более результативной по сравнению с традиционной химиоиммунотерапией для большинства пациентов. Определение стартовой терапии основывается на индивидуальных характеристиках пациента, особенностях заболевания, таких как наличие делеции (17p), и общих целях лечения.

Ранее использовались аналоги пуринов (такие как флударабин), а также алкилирующие препараты (вроде бендамустина, хлорамбуцила и циклофосфамида) в сочетании с моноклональным антителом против CD20 — ритуксимабом. Комбинация флударабина, циклофосфамида и ритуксимаба (FCR) ранее считалась стандартной для начальной терапии большинства пациентов, подходящих по медицинским критериям.

В прошлом пожилым пациентам, не получавшим лечения, предлагали бендамустин и ритуксимаб, поскольку этот режим легче переносился (1 Справочные материалы по лечению Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) характеризуется прогрессирующим накоплением фенотипически зрелых злокачественных В-лимфоцитов. Первичные места заболевания включают периферическую кровь. Прочитайте дополнительные сведения ). В знаковом исследовании E1912 изучалась эффективность лечения FCR по сравнению с новой комбинацией ибрутиниба, перорального ингибитора тирозинкиназы Брутона (Btk) и ритуксимаба у пациентов моложе 70 лет с ранее нелеченным ХЛЛ. Результаты показали большую выживаемость без прогрессирования заболевания и общую выживаемость у пациентов, получавших ибрутиниб плюс ритуксимаб по сравнению со стандартной химиоиммунотерапией (2 Справочные материалы по лечению Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) характеризуется прогрессирующим накоплением фенотипически зрелых злокачественных В-лимфоцитов. Первичные места заболевания включают периферическую кровь. Прочитайте дополнительные сведения ).

Новые исследования на пациентов, которые не получали उपचारения, указывают на то, что сочетание акалабрутиниба, второго поколения перорального ингибитора Btk и обинутузумаба, гликоинженерного моноклонального антитела против CD20, демонстрирует аналогичную эффективность и, возможно, лучше переносится, чем традиционная химиоиммунотерапия (3 Справочные материалы по лечению Хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) — заболевание, характеризующееся прогрессирующим накоплением зрелых злокачественных В-лимфоцитов. Основные места поражения включают периферическую кровь.

Прочитайте дополнительные сведения ). Учитывая появление таргетной терапии для предварительного лечения ХЛЛ, в нескольких исследованиях изучался «ограниченный во времени» подход к лечению. Пероральный Bcl2-ингибитор венетоклакс (пероральный ингибитор Bcl-2) используется в комбинации с обинутузумабом для эффективного лечения пациентов в течение фиксированного периода в 12 месяцев (4 Справочные материалы по лечению Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) характеризуется прогрессирующим накоплением фенотипически зрелых злокачественных В-лимфоцитов. Первичные места заболевания включают периферическую кровь. Прочитайте дополнительные сведения ). Необходимы дополнительные исследования в отношении использования мониторинга минимальной остаточной болезни (МОБ) при ХЛЛ и того, как изменения МОБ могут определять потребность в возобновлении лечения.

Рецидивирующий или рефрактерный ХЛЛ

При рецидивирующем или рефрактерном ХЛЛ необходимо гистологически подтверждать диагноз перед возобновлением терапии. Важно исключить трансформацию в крупноклеточную лимфому (трансформация Рихтера). Бессимптомные пациенты с рецидивирующим ХЛЛ должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков, требующих лечения. Ключевые факторы, влияющие на выбор лечения при рецидиве, включают:

Прежнюю назначенную терапиюДлительность ответа на начальное лечение

У пациентов, получивших предварительную химиоиммунотерапию, лечение ингибитором Btk может улучшить частоту ответа и выживаемость без прогрессирования при рецидивирующем или рефрактерном ХЛЛ. Ингибиторы Btk продолжают принимать до тех пор, пока не разовьется токсичность или не заболевание не начнет прогрессировать.

Другими эффективными таргетными препаратами при рецидивирующем ХЛЛ стали иделалисиб (пероральный ингибитор PI3K дельта) и венетоклакс. Последний может применять для лечения пациентов с del(17p), которые прошли как минимум один курс терапии. Появление предварительной таргетной терапии может усложнить процесс выбора оптимального лечения для пациентов с рецидивом ХЛЛ. В таких случаях рекомендуется участие в клинических испытаниях.

Монотерапия моноклональными анти-CD20 антителами (ритуксимаб, офатумумаб, обинутузумаб) может временно облегчить симптомы.

Хроническое лимфопролиферативное заболевание крови

1 ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства Здравоохранения Российской Федерации

В данной работе основное внимание уделяется исследованию ХЛЛ. Даже с учетом прогресса в диагностике и лечении этого заболевания, хронический лимфолейкоз остается неизлечимым, поэтому своевременная диагностика и лечение ХЛЛ крайне важны для предотвращения серьезных осложнений и продления жизни пациента.

В данной статье проведен анализ диагностики хронического лимфолейкоза, а также ее аспекты. В работе рассмотрены вопросы изменения биохимических показателей при данном заболевании. Главная роль принадлежит исследованию общего анализа крови и пунктата костного мозга. Показано, при каких характерных признаках возможно постановка такого диагноза, как хронический лимфолейкоз.

Проанализирована стадийность хронического лимфолейкоза и специфические проявления для каждой стадии. Были выявлены маркеры, наличие которых может свидетельствовать о развитии хронического лимфолейкоза.

Актуальность исследования

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) является наиболее распространенным среди заболеваний кроветворной системы человека. В Европе и Северной Америке ХЛЛ очень распространенный вид лейкоза. На долю ХЛЛ приходится примерно тридцать процентов от всех видов лейкозов.

Ежегодно заболеваемость составляет три случая на 100 тысяч человек, увеличиваясь у людей старше 65 лет до двадцати, а у лиц старше 70 лет — до 50 случаев на 100 тысяч человек. Пациенты с ХЛЛ, как правило, входят в старшую возрастную группу и имеют различные сопутствующие заболевания, которые могут затруднять лечение основного заболевания [6].

Однако, в последние годы наметилась тенденция к увеличению больных молодого возраста. Чаще всего ХЛЛ можно встретить у мужчин, соотношение больных мужского и женского пола составляет два к одному. Осложнения инфекционной природы чаще всего являются главной причиной, приводящей к смерти больных с этим заболеванием [2]. Смертность от инфекций составляет от тридцати до пятидесяти процентов от всех случаев со смертельным исходом. Несмотря на прогресс в лечении и диагностики данного заболевания, ХЛЛ остается неизлечимым, поэтому так важно вовремя диагностировать ХЛЛ и осуществлять терапию, чтобы избежать серьезных осложнений и продлить жизнь.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) – это злокачественное клональное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся накоплением атипичных В-лимфоцитов, положительных по CD5/CD23 в крови, костном мозге, лимфатических узлах, печени и селезенке. Генетические факторы и нарушения иммунной реакции играют важную роль в развитии ХЛЛ.

Опухоль берет начало от предшественнической клетки в лимфопоэз, и чаще всего это В-лимфоциты, но также могут быть и Т-лимфоциты. Для этого заболевания характерен абсолютный лимфоцитоз как в периферической крови (по результатам гемограммы), так и в костном мозге (по данным миелограммы) [7]. В начале болезни лимфоцитоз может оставаться единственным признаком заболевания.

Больные могут жаловаться на так называемые «конституциональные симптомы» – хроническую усталость, сниженную работоспособность, повышенную потливость, спонтанную потерю веса. Cвойственно генерализованное увеличение лимфатических узлов – внутригрудных и внутрибрюшных.

При ультразвуковом или рентгенологическом исследовании обнаруживаются увеличенные периферические лимфоузлы. Они могут достигать значительных размеров и формировать мягкие или уплотненные конгломераты. Сдавление внутренних органов, как правило, не наблюдается. На поздних стадиях заболевания возможно увеличение печени и селезенки.

Данная патология может проявляться чувством тяжести либо дискомфорта в области левого подреберья, феноменом раннего насыщения пищей. За счет того, что увеличивается количество опухолевых клеток в костном мозге и вытесняется нормальный гемопоэз, на поздних стадиях наблюдается анемия, снижение тромбоцитов, иногда встречается пониженный уровень нейтрофильных гранулоцитов.

Больные могут испытывать жалобы на общую слабость, головокружение, точечные кровоизлияния, экхимозы и спонтанные кровотечения. Анемия и тромбоцитопения могут также иметь аутоиммунное происхождение. В данном случае имеется выраженное подавление иммунной функции, что в большей степени затрагивает гуморальный иммунитет (гипогаммаглобулинемия), создавая предрасположенность к частым инфекциям, таким как рецидивирующие простуды.

Интересным проявлением заболевания может быть высокая чувствительность к укусам насекомых [1]. Развитие хронического лимфолейкоза обычно включает три стадии:

1.Начальная – умеренное увеличение лимфоузлов, умеренная спленомегалия, характерные изменения периферической крови и костного мозга (лимфоидная пролиферация).

2. Развернутая стадия (выраженные клинико-гематологические симптомы): заметное увеличение лимфоузлов и селезенки, характерные изменения в периферической крови и костном мозге, а также иммунные нарушения.

3. Терминальная – слабость организма, истощение, невосприимчивость к проводимому лечению, развитие тяжелых осложнений, достаточно выраженная анемия, существенное увеличение лимфатических узлов и спленомегалия(увеличение селезенки).

Кроме указанных стадий, выделяются клинические формы ХЛЛ, среди которых доброкачественная и прогрессирующая. При доброкачественной форме фиксируется незначительное увеличение лимфоцитов в крови, локализованный (но не диффузный) рост лимфоидной ткани в костном мозге и минимальное увеличение пролимфоцитов. Прогрессирующая форма характеризуется значительным увеличением лимфоцитов в крови и диффузной лимфоидной пролиферацией в костном мозге [2].

Диагностика хронического лимфолейкоза

Главная роль принадлежит исследованию общего анализа крови и пунктата костного мозга. Первым лабораторным признаком ХЛЛ может являться лейкоцитоз с относительным и абсолютным лимфоцитозом. Морфологически лимфоциты не отличаются от нормальных. Пролимфоцитов обычно не более двух процентов.

Существует редкая форма хронического лимфолейкоза, при которой уровень пролимфоцитов превышает 10%, но остается менее 55% (при превышении 55% диагностируется пролимфоцитарный лейкоз). Данная форма протекает более агрессивно, приближаясь к пролимфоцитарному лейкозу [3].

Можно увидеть тени Боткина-Гумпрехта – это разрушенные ядра лейкемически измененных лимфоцитов (Во время приготовления мазка лимфоциты больного хроническим лимфолейкозом могут раздавливаться и повреждаться, что обуславливает появление «теней Боткина-Гумпрехта»). При прогрессировании нарастает лейкоцитоз и лимфоцитоз, анемия и тромбоцитопения. Анемия и тромбоцитопения могут иметь аутоиммунный характер, это подтверждается обнаружением антител и положительной реакцией на глюкокортикостероиды [5]

Важным диагностическим признаком является наличие более 30% лимфоцитов в миелограмме (если аспират не разбавлен периферической кровью) и лимфоидная инфильтрация костного мозга, установленная с помощью трепанобиопсии. Характер инфильтрации костного мозга имеет прогностическое значение: нодулярное и интерстициальное поражение имеют более благоприятный прогноз по сравнению с диффузным.

При хроническом лимфолейкозе отсутствуют специфические изменения в биохимических показателях. Тем не менее, наблюдается частое увеличение уровня мочевой кислоты (при лейкоцитозе), общей ЛДГ, что отражает объем опухолевой массы и служит неблагоприятным прогностическим знаком, а также гипогаммаглобулинемия, которая коррелирует с частотой инфекционных осложнений.

Первым маркером, который имеет корреляцию с мутационным статусом, стал CD38+. Пороговый уровень экспрессии CD38+ на лимфоцитах в периферической крови при ХЛЛ составляет тридцать процентов. Выявлена прямая зависимость между отсутствием мутаций IgVH-генов и экспрессией тирозинкиназы ZAP-70, липопротеинлипазы (LPL) и металлопротеазы (ADAM29). Кроме вышеуказанных факторов, имеется не менее десятка других прогностических факторов, к которым можно отнести, например, мутацию гена BCL6, экспрессию гена BCL2, уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), β2-микроглобулин в сыворотке крови, экспрессию цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-6) и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).

У пациентов может наблюдаться снижение уровней иммуноглобулинов G, М и А. Для диагностики и дифференциального диагноза важным является определение иммунофенотипа. Характерным для В-клеточного хронического лимфолейкоза является иммунофенотип: CD5+, CD19+, CD20+, CD22±, CD79a+, CD23+, CD43+, CD11c-, циклин D1-. В большинстве случаев отмечается негативная реакция на FMC7 и CD79b.

При проведении иммунофенотипирования рекомендуется оценивать экспрессию CD38, ZAP-70 и CD52. Экспрессия CD38 и/или ZAP-70 коррелирует с обнаружением «u-CLL» и является плохим прогностическим показателем. Маркер CD52 – «мишень» для лечения моноклональным анти-CD52 антителом (Campath-1) [3].

Цитогенетические и молекулярно-генетические исследования при хроническом лимфолейкозе. Во время рутинного цитогенетического анализа изменения кариотипа выявляются более чем у половины больных ХЛЛ, а при FISH-анализе — у 80%. Наиболее распространенные аномалии включают трисомию хромосомы 12 (20% случаев), делеции 11q (20%), 13q и 14q (50%), 6q21 (5%) или 17p13 (локус р53 – 10% случаев). Наличие множественных изменений кариотипа негативно отражается на прогнозе состояния пациента.

Диагноз В-клеточного хронического лимфолейкоза уместен при наличии признаков:

1) абсолютный лимфоцитоз периферической крови более 10 * 109/л;

2) при световой микроскопии лимфоциты сохраняют нормальную морфологию (менее 10% атипичных лимфоцитов);

3) характерный иммунофенотип;

4) лимфоцитарная инфильтрация костного мозга (более 30% лимфоцитов в миелограмме, лимфоидная метаплазия в образцах трепанобиопсии) [4].

Дифференциальный диагноз осуществляется с учетом различных заболеваний, которые проявляются увеличением лимфатических узлов и лимфоцитозом. К числу таких заболеваний относят и лимфопролиферативные заболевания (например, неходжкинские лимфомы и волосатоклеточный лейкоз), а Вирусные инфекции (как краснуха, корь, цитомегаловирус, ВИЧ, герпес и инфекционный мононуклеоз) и бактериальные болезни, такие как токсоплазмоз и туберкулез.

Клиническая картина при реактивных и опухолевых лимфаденопатиях и лимфоцитозах не имеет главного значения для диагностики, но следует учитывать ряд некоторых гематологических показателей (во всех случаях отсутствуют тени Гумпрехта, при вирусных инфекциях возможно появление небольшого количества плазматических клеток, для неходжкинских лимфом и волосатоклеточного лейкоза cвойственен полиморфизм лимфоцитов и другой иммунофенотип) [3].

Процесс дифференциальной диагностики и окончательной верификации диагноза хронического лимфолейкоза базируется на результатах гистологического анализа лимфатических узлов и трепанобиопсии костного мозга, а также на оценке миелограммы, иммунофенотипа лимфоцитов и на серологических и культуральных исследованиях (для исключения инфекционных патологий).

Инструментальная диагностика направлена обчно на выявление изменений в селезенке и печени. Для этого обычно применяется ультразвуковое исследование [5].

Заключение

Изучение возможностей диагностики и терапии на протяжении времени демонстрирует, что хронический лимфолейкоз, ранее считавшийся неизлечимым, теперь поддается успешному лечению, особенно при раннем выявлении, что значительно продлевает жизнь и улучшает качество жизни пациентов. Раннее распознавание этой болезни имеет принципиальное значение. Определение иммунофенотипа также играет ключевую роль в диагностике и дифференциальном диагнозе.

Постановка данного диагноза может быть осуществлена при обнаружении: 1) абсолютный лимфоцитоз периферической крови более 10 • 109/л; 2) при световой микроскопии лимфоциты имеют нормальную морфологию (меньше 10% атипичных лимфоцитов); 3) характерный иммунофенотип;

Для В-клеточного хронического лимфолейкоза характерен следующий иммунофенотип: CD5+, CD19+, CD20+, CD22±, CD79a+, CD23+, CD43+, CD11c-, CD10-, циклин D1-. Обычно наблюдается отрицательная реакция на FMC7 и CD79b. Рекомендуется также оценивать экспрессию CD38, ZAP-70 и CD52 при иммунофенотипировании.

4) лимфоцитарная инфильтрация костного мозга (более тридцати процентов лимфоцитов при исследовании миелограммы, лимфоидная метаплазия костного мозга в трепанобиоптате).

Хронический лимфолейкоз

Хронический лимфолейкоз является наиболее распространенным типом гемобластозов. Это заболевание клеточной лимфопролиферации, при котором морфологическим субстратом выступает клон лимфоцитов, обладающих размерами и структурой нормального зрелого лимфоцита, в то время как их иммунофенотип соответствует В-лимфоцитам на поздних этапах дифференцировки.

Причины

Злокачественное заболевание крови развивается под воздействием канцерогенов. Чаще болезнь выявляют у работников сельского хозяйства, которые контактируют с пестицидами, в частности, с ДДТ. Риск развития заболевания высокий у людей, проживающих возле высоковольтных линий электропередач или обслуживающих их. В развитии болезни играет роль отягощённая наследственность.

К факторам, способствующим развитию заболевания, относятся:

• Возраст (чаще страдают пожилые люди);
• Пол (среди мужчин болезнь встречается чаще);
• Наличие семейной предрасположенности;
• Этническая принадлежность (наиболее часто заболевание фиксируется у жителей Европы, Австралии и Северной Америки).

Виды и симптомы

Гематологи выделяют два типа течения хронического лимфолейкоза: Т-клеточный и В-клеточный. В Соединенных Штатах и в европейских странах на 90% пациентов диагностируется В-клеточная форма. Начало болезни часто проходит незамеченным, и изменения в периферической крови могут быть выявлены случайно. Следует обратить внимание на ряд симптомов:

• Бледность кожи, постоянная усталость, учащенное сердцебиение;
• Увеличение потоотделения в ночное время;
• Частые инфекционные недомогания;
• Ангины, на которые плохо реагируют стандартные методы лечения.

Обращение к врачу необходимо в случае снижения аппетита, необъяснимой потери веса или повышения температуры тела. К симптомам, вызывающим серьезные опасения, относятся:

• Кровотечения из носа, десен, кишечника;
• Синяки и гематомы;
• Увеличение лимфатических узлов;
• Ощущение тяжести в животе;
• Увеличение селезёнки и печени.

В анализе крови врачи выявляют следующие изменения:

• Анемия (снижение уровня эритроцитов);
• Лейкопения (снижение числа лейкоцитов);
• Нейтропения (низкий уровень нейтрофилов);
• Лимфоцитоз (избыточное количество лимфоцитов);
• Тромбоцитопения (недостаток тромбоцитов).

Диагностика

• Биопсия лимфатического узла или селезёнки с последующей иммуногистохимической диагностикой образца;
• Цитогенетическое исследование с целью выяснения кариотипа лейкозных клеток;
• Пункционная биопсия костного мозга;
• Генетические и молекулярные тесты.

По показаниям проводят ультразвуковую диагностику, компьютерную томографию, ПЭТ-КТ.

Данный материал предоставлен исключительно для ознакомительных целей и не является медицинской рекомендацией. Консультация медицинского специалиста необходима.

Лечение хронического лимфолейкоза

Выбор метода лечения хронического лимфолейкоза у взрослых зависит от выраженности симптомов, результатов диагностики и формы заболевания. При обнаружении патологии на начальных стадиях и отсутствии признаков патологии врачи применяют тактику наблюдения с регулярными обследованиями пациента каждые 3-6 месяцев. При нарастании количества лейкоцитов назначается химиотерапия, а при ее неэффективности – пересадка костного мозга. Если в течении заболевания участвует аутоиммунный компонент, назначаются кортикостероиды. При значительном увеличении селезенки, печени или лимфоузлов используется направленная лучевая терапия.

Симптоматическое лечение может включать в себя:

• Переливание эритроцитов или тромбоцитов (в зависимости от наличия анемии или тромбоцитопении соответственно);
• Антибактериальную, противовирусную либо противогрибковую терапию, если это необходимо;
• Хирургическое удаление селезенки при её значительном увеличении и других состояниях.

Лечение продолжается, в среднем, около 8-12 месяцев и прекращается при явном улучшении состояния пациента. При повторном прогрессировании симптоматики терапия возобновляется.

Профилактика

Специфических мероприятий по профилактике хронического лимфолейкоза не существует. Рекомендуется регулярно проходить скрининг, включая общий анализ крови, для своевременного выявления возможных отклонений.

Полностью избавиться от хронического лимфолейкоза невозможно. После достижения ремиссии пациент должен постоянно проходить обследование у врача-hematолога, избегать чрезмерной солнечной инсоляции и контактов с токсическими веществами, а также придерживаться здорового образа жизни.

Вопросы по теме

Каковы основные причины возникновения хронических лимфопролиферативных заболеваний крови?

Хронические лимфопролиферативные заболевания крови, такие как хронический лимфолейкоз или болезнь Ходжкина, могут возникать по нескольким причинам. Хотя точные механизмы не всегда ясны, исследователи выделяют ряд факторов. Важным считается генетическая предрасположенность, так как наличие подобных заболеваний у близких родственников повышает риск. Экологические факторы, такие как воздействие радиации или определенных химикатов, также могут играть роль. Иммунные нарушения и инфекции, например, связаны с вирусом Эпштейна-Барра, также увеличивают вероятность развития этих заболеваний.

Какова роль эмоционального состояния пациента в лечении хронических лимфопролиферативных заболеваний?

Эмоциональное состояние пациента может существенно влиять на процесс лечения хронических лимфопролиферативных заболеваний. Стресс, тревога и депрессия могут ухудшать общее самочувствие и порой снижать эффективность лечения. Пациенты, которые активно участвуют в поддерживающих группах или используют техники релаксации, могут улучшить свое качество жизни и даже повысить результативность терапии. Кроме того, положительные эмоции способствуют укреплению иммунной системы, что также играет важную роль в борьбе с заболеванием.

Можно ли предотвратить хронические лимфопролиферативные заболевания крови? Если да, то как?

Предотвратить хронические лимфопролиферативные заболевания полностью, к сожалению, не всегда возможно, особенно если проблема имеет генетическую природу. Однако существуют рекомендации, которые могут помочь снизить риск. В первую очередь, здоровый образ жизни, включая сбалансированное питание, регулярные физические нагрузки, отказ от курения и ограничение алкоголя, может оказать положительное влияние. Также важно избегать избыточного воздействия на организм химикатов и радиации, а также следить за состоянием иммунной системы и проходить регулярные медицинские обследования для ранней диагностики возможных заболеваний.