Что такое мутация в онкологии простым языком

Мутация в онкологии — это изменение в генетическом материале клетки, которое может привести к ее неконтролируемому размножению. Обычно такие мутации происходят спонтанно или под воздействием внешних факторов, например, радиации или токсичных веществ. Когда мутация затрагивает гены, отвечающие за регуляцию роста и деления клеток, это может вызвать развитие опухоли.

Некоторые мутации являются наследственными и передаются от родителей, а другие возникают в течение жизни человека. Онкологические заболевания часто ассоциируются с накоплением таких мутаций, которые нарушают нормальные процессы в клетках, что в конечном итоге может привести к раку. Поэтому изучение мутаций играет ключевую роль в понимании механизмов развития онкологии и поиске эффективных методов лечения.

Прицельно — против каждой опухоли

Накануне Всемирного дня борьбы с раком, который отмечается 4 февраля, ученые из США сообщили о начале интенсивной работы по борьбе с этим опасным заболеванием: для нахождения новых способов лечения они планируют собрать и проанализировать генетические данные миллиона здоровых людей различных возрастов и полов. Ученые уверены, что создание такого обширного генетического банка позволит углубить понимание причин и механизмов возникновения опухолей, а также поможет в разработке препаратов, нацеленных на уничтожение конкретного опухолевого процесса у определенного пациента.

В это же время в Санкт-Петербургском клиническом научно-практическом онкологическом центре в новом отделении молекулярной онкологии стартовали первые исследования ДНК образцов крови пациентов с целью выявления генетических мутаций для выбора наиболее подходящего лечения онкологии. Директор центра и ведущий химиотерапевт города, профессор Владимир Моисеенко, поделился своими взглядами на необходимость изучения генетических мутаций для современных онкологов.

— К сожалению, рак продолжает оставаться одной из самых серьёзных угроз для человечества. Есть ли хоть какие-то позитивные изменения в нашей борьбе с этой болезнью?

— Прогресс наблюдается колоссальный, и связан он, в первую очередь, с созданием новых лекарств, а достижения в современной химиотерапии были бы невозможны как раз без молекулярных исследований. Сегодня в практике онколога есть очень эффективные, так называемые таргетные, направленные на конкретную мишень, препараты, которые позволяют добиваться таких результатов лечения, о каких мы раньше и не мечтали. Но лекарства эти, с одной стороны, очень дорогостоящие, а с другой — действуют только на определенные опухоли, при наличии у человека тех или иных генных мутаций. Поэтому и необходимо отбирать пациентов на это лечение, руководствуясь определенными молекулярными характеристиками опухоли.

— Значит, речь идет о персонализированном подходе к терапии?

— Об индивидуальном подборе схемы лечения. Для этого берется кусочек опухоли пациента и проводится молекулярный анализ. Если выявляются определенные изменения в генах, пациенту назначается таргетная терапия. И в этом случае она позволяет добиться почти стопроцентного эффекта. Если же генных мутаций в опухоли не найдено, а мы все равно назначаем — по требованию пациента — таргетные препараты, это равносильно стрельбе из пушки по воробьям.

— Получается, если у пациента есть определенные генетические мутации, это открывает путь к полному выздоровлению?

— В этой сфере действительно наблюдаются значительные достижения. Например, при раке легких и толстой кишки, в случае выявления определенных мутаций, можно достичь великолепных результатов благодаря целевой химиотерапии. Мы можем уверенно сказать, что существуют опухоли, которые могут быть полностью излечимы.

В других случаях необходимо лишь замедлить рост опухоли, чтобы она превратилась в хроническое состояние, аналогичное гипертонии или диабету. Такие заболевания тоже не поддаются полному излечению, но люди с ними могут жить долго и в комфорте. Поэтому для выбора наиболее эффективного лечения в конкретных ситуациях требуется проведение генетического анализа.

Мы начали с сравнительно стандартного генетического тестирования, которое выполняется не для научных, а для практических нужд — для назначения целевых препаратов. В будущем у нас в планах создать центр, посвящённый наследственным формам рака.

Сегодня уже доказано, что генетическая предрасположенность является самым значимым фактором риска: именно наследственность играет роль в развитии 10 процентов всех опухолей — это значительная цифра, если помнить, что ежегодно раком в нашей стране заболевает около полумиллиона человек. И даже если мы возьмем только эту группу пациентов и начнем изучать их родственников, которые имеют такую же мутацию в генах, то мы с большей вероятностью будем находить опухоли на ранних стадиях развития, нежели обследовать всех подряд. Проводить именно среди них тот самый скрининг — программы раннего выявления рака, о которых сейчас много говорят, — на мой взгляд, наиболее эффективно.

В нашей лаборатории мы начали с изучения генетических мутаций у женщин с раком молочной железы и яичников, сосредотачиваясь на выявлении BRCA-мутаций. Если у родственников пациенток будет обнаружена та же мутация, это значительно увеличивает вероятность развития у них опухоли в будущем, и они должны находиться под постоянным наблюдением онкологов.

— Возможно, некоторые из них примут решение о хирургическом вмешательстве, как это сделала Анжелина Джоли?

— Очень редко пока, но и в нашей стране женщины стали выполнять подобные операции. Почему Анжелина Джоли сделала эту операцию? Потому что у нее как раз была найдена мутация в гене, потому что у нее от рака погибла мама и у нее самой была очень высокая вероятность — до 80% к 70 годам — заболеть раком. Поэтому она сделала профилактическую операцию, чтобы убрать ткань железы, из которой возникает опухоль.

На глобальном уровне активно обсуждается, как поступать с теми, у кого выявлены генетические мутации. У меня были случаи, когда все женщины в одной семье в молодом возрасте зарабатывали рак молочной железы! Теперь стало ясно, что наследственные формы рака требуют особого подхода к лечению.

— Видимо, все это и подвигло американских ученых на активный поиск новых генных мутаций. Но там правительство уже выделило на эти исследования более 200 миллионов долларов, хотя исследователи сетуют, что этого мало.

— Американские коллеги намерены исследовать геном миллиона человек, и это действительно высокозатратный проект. У нас нет таких масштабных планов, но средств все равно не хватает. Проведение подобных исследований не покрывается полисом ОМС, поэтому их стоимость ложится на плечи пациентов. Мы считаем это несправедливым и обратились за финансовой поддержкой к общественной организации «Равное право на жизнь», которая согласилась помочь нашему проекту.

— Значит, наследственность действительно является одним из главных факторов риска?

— Один из моих учителей академик Кайдо Хансон на вопрос: «Что является профилактикой рака?» — отвечал: «Есть всего четыре доказанные причины развития опухоли: первая — курение, вторая — курение, третья — онкологические заболевания у близких родственников, а четвертая — фактор везения». Пожалуй, лучше не скажешь.

Генные мутации: что это такое и как они влияют на заболеваемость раком

Причина появления опухоли — это генетические мутации, которые появляются в клетках, и последние начинают бесконтрольно делиться. «Неправильные» клетки образуют ткань опухоли, которая бывает доброкачественной и злокачественной. Доброкачественная опухоль, как правило, имеет капсулу и растет медленно. Злокачественное новообразование может не иметь четких границ, растет достаточно быстро и может распространять по всему организму свои дочерние клетки — метастазы.

Каждая клетка нашего организма содержит гены, закодированные в последовательности ДНК. Клетки используют эти гены для синтеза белков и других важных веществ. Мутации в структуре ДНК могут быть разного рода и в основном бывают трех типов:

• замена нуклеотида;
• вставка нуклеотида;
• потеря нуклеотида.

Мутации могут передаваться по наследству или возникать в результате воздействия окружающей среды.

Наследственный и спорадический рак

В большинстве случаев рак не передается по наследству, а развивается под влиянием окружающей среды случайно (спорадически). Возникновение онкологического заболевания можно объяснить случайными мутациями во время деления клеток, которые возникли, например, под чрезмерным воздействием ультрафиолетовых лучей.

Иногда мутация происходит в гене одного человека, а затем передается его потомкам. Если в семье раком болеют из поколения в поколение, говорят о наследственной форме рака. Дефекты гена можно диагностировать на молекулярном уровне, для этого существуют специальные молекулярно-генетические тесты. Если человек получил от своих родителей мутировавший ген, это не значит, что он заболеет раком, но риск развития онкологического заболевания у него значительно выше, чем у других людей

На сегодняшний день хорошо изучен риск возникновения рака молочной железы. Тестирование ДНК помогает выявить предрасположенность к этому заболеванию, разработать профилактические меры и, если рак проявляется, диагностировать его на ранних стадиях, а Выбрать наилучший подход к лечению.

Генетика и онкология: главные вопросы

Как возникают «поломки» в молекулах ДНК?

— Человеческий организм состоит из множества специализированных клеток, ядер которых содержат нуклеиновые кислоты: ДНК и РНК. Совокупность этих молекул содержит биологическую информацию, необходимую для формирования и функционирования клеток, органов и систем. Весь наследственный материал в клетке называется геном.

У человека он представлен 23 парами хромосом (22 пары аутосом и пара половых хромосом), находящихся в ядре. ДНК является длинной полимерной молекулой, она хранит биологическую информацию в виде генетического кода, состоящего из последовательности повторяющихся блоков — нуклеотидов.

Последовательность нуклеотидов кодирует информацию о различных типах РНК, которые нужны для синтеза важных белков. Открытие структуры ДНК в 1953 году стало важнейшим событием в биологии, в результате которого Фрэнсис Крик, Джеймс Уотсон и Морис Уилкинс получили Нобелевскую премию в 1962 году. Значительные изменения в геноме именуются мутациями. Эти изменения могут затрагивать отдельные гены, хромосомы или целый геном. Так, изменение нуклеотидной последовательности приводит к изменениям в кодировании информации, что, в свою очередь, может вызвать аномалии в качестве или количестве специфичных белков.

— Как именно мутации приводят к раку? Как этот механизм работает? Как ученые определяют, какие «сбойные» участки в ДНК вызывают образование злокачественных опухолей?

— Чтобы ответить на этот вопрос, стоит разобраться как развивается опухоль. Она имеет автономный характер роста. Что это значит? В норме количество клеток в организме человека регулируется балансировкой двух противоположных процессов – клеточного деления и клеточной гибели. При росте опухоли прибавление клеточной массы опережает клеточную гибель.

Это связано с двумя аспектами: активируются процессы клеточного деления, или подавляется апоптоз, программируемая клеточная гибель. Автономность опухолевых клеток заключается в том, что они не реагируют на внешние сигналы организма, что приводит к их бесконтрольному росту.

Если изменения нуклеотидной последовательности ДНК происходят в значащих фрагментах ДНК (прим. – экзонах), то они могут привести к развитию опухоли. К развитию рака приводят в основном мутации, нарушающие баланс деления и гибели клеток, то есть мутации в генах, контролирующих именно эти процессы. Мутации могут возникать случайно, например, в процессе удвоения ДНК в результате деления клетки. А могут возникать под влиянием мутагенов: например, воздействия ультрафиолетового или рентгеновского излучения, высокой температуры, некоторых химических веществ. На последний вопрос, можно ответить, что патогенность мутации можно предположить в первую очередь по функции гена, который она затрагивает, по её структурным характеристикам (насколько сильно она нарушает или изменяет работу этого гена), и подтвердить путем функциональных исследований (например, на клеточных культурах).

— Что такое онкогены?

— Онкогены — это гены, которые обычно не влияют на деление и гибель клеток, но в опухолевых клетках они активизируются, что позволяет раковым клеткам бесконтрольно размножаться. Важную роль в этом процессе играют антионкогены. Обычно они сдерживают деление клеток или провоцируют их гибель, но в опухолевых тканях их действие не проявляется, что способствует росту опухолей. Научное сообщество считает, что для формирования трансформированного клеточного клоны требуется минимум пять-девять мутаций в различных онкогенах и антионкогенах.

— Эти мутации можно выявить с помощью генетического исследования?

— Конечно, это возможно. Генетические повреждения в опухолях могут проявлять собой широкий спектр изменений. Например: амплификации (увеличение количества копий генов), делеции, инсерции, транслокации, микромутации (точечные замены, микроделеции, микроинсерции) и так далее. Кроме того, в опухолях может наблюдаться изменение уровней экспрессии генов из-за аномального метилирования их промоторов.

Существует много методов, используемых для выявления мутаций в опухолевой ткани, и достаточно много ситуаций, когда это требуется. Выявление определённых мутаций иногда помогает поставить диагноз, определить лечебную тактику, прогноз и так далее.

Научные исследования в области молекулярной диагностики часто подразумевают использование технологий полимеразной цепной реакции (ПЦР) и секвенирования следующего поколения (NGS, next generation sequencing). Обе технологии универсальны и могут применяться для анализа любой генетической последовательности, обеспечивая гораздо более высокую чувствительность и специфичность по сравнению с другими методами и исключая риск получения неинтерпретируемых результатов. Секвенирование экзома позволяет обнаружить все мутации в кодирующих участках генома каждой конкретной опухоли. Именно полногеномное секвенирование значительно расширяет потенциал персонализированного лечения, направленного на специфические мутировавшие онкобелки.

— Какую пользу могут принести генетические исследования и справедливо ли утверждение, что успех лечения может зависеть от генетического анализа? Кому стоит пройти генетическое исследование на наличие мутаций?

— Сфера медицинского применения ДНК- и РНК-тестов в современной онкологии постоянно расширяется. Сейчас это тестирование позволяет диагностировать наследственные опухолевые синдромы, выявить предиктивные мутации, осуществить анализ экспрессионных характеристик опухоли. Также совершенствуются технологии, которые позволяют уточнять диагноз опухолей с невыявленным первичным очагом, эффективно контролировать течение заболевания и изменения свойств опухоли (жидкостная биопсия), выполнять различные биологические тесты с опухолевыми клетками.

Персонализированный подход к лечению пациентов с онкологическими заболеваниями зачастую зависит от данных, полученных в ходе генетического тестирования. Эмпирический метод, который основывался на пробах различных химических соединений, постепенно уступает место научному, молекулярно-ориентированному подходу. Этот новый метод ищет специфические противораковые препараты, которые нацелены на активацию или подавление основных биохимических элементов опухолевого процесса.

Например, еще недавно клиническое деление всех первичных опухолей легкого на мелкоклеточный и немелкоклеточный рак было достаточным для определения стратегии лечения. Ситуация изменилась с открытием активирующих мутаций в гене, который кодирует рецептор эпидермального фактора роста — EGFR, сделавших этот онкогенный белок избирательной мишенью для воздействия препаратов ингибиторов EGFR. Мутации EGFR, как правило, встречаются у пациентов с аденокарциномой легкого. Тест на мутацию EGFR позволяет практически со 100%-й достоверностью отобрать тех больных, у которых гарантирован положительный результат применения гефитиниба, эрлотиниба или афатиниба.

— Может ли генетическая диагностика помочь здоровым людям в профилактике рака или раннем его обнаружении?

— В целом, опухоли можно классифицировать на наследственные и ненаследственные. Наследственные опухолевые синдромы составляют лишь малую долю от общего числа раковых заболеваний (примерно 1%), но для определённых типов рака, таких как рак молочной железы, яичников и толстой кишки, этот процент может достигать 5-20%.

Носительство наследуемой «раковой» мутации является причиной подобного заболевания. В этих случаях, в каждой клетке организма человека есть повреждение, которое передалось ему по наследству. Лица, имеющие такой генетический дефект, остаются практически здоровыми до определенного момента. В то же время они обладают фатально высоким риском возникновения опухолей (85-100%).

Генетическое тестирование при подозрениях на наследственные раковые синдромы имеет многоступенчатый процесс. Исследование начинается со сбора информации о медицинской истории, в частности обращается внимание на случаи рака среди ближайших родственников. В результате составляется генеалогическое дерево, которое может указать на наличие унаследованных заболеваний. На финальном этапе проводят анализ ДНК, позволяющий выявить низкобелковые мутации как у индивида, так и в его родословной.

— Какие виды мутаций ученые уже выявили? Существует ли для каждого вида таргетный препарат? Как именно работает таргетный препарат?

— Известно множество мутаций связанных с различными видами опухолей, однако наибольший интерес вызывают мутации в онкогенах, особенно в рецепторных протеинкиназах, для блокирования которых создаются специализированные медикаменты. Изменения в протеинкиназах приводят к изменению формы белковых молекул, что создает подходящее терапевтическое окно.

Таргетные препараты действуют избирательно на опухолевые клетки, содержащие специфические молекулы-мишени, тем самым отличаясь от традиционной химиотерапии. Примером является успешное использование ингибитора тирозинкиназы ALK – кризотиниба – у пациентов с ALK-транслоцированными карциномами легких.

Успешным оказалось и применение специфических ингибиторов мутированного белка BRAF – вемурафениба и дабрафениба для лечения больных меланомой. Другой пример: ген BRCA1 кодирует фермент репарации ДНК. BRCA1-дефицитные клетки демонстрируют неспособность эффективно удалять сшивки ДНК, индуцированные препаратами платины.

В случаях наследственных BRCA1-связанных раков наибольшую эффективность показывает цисплатин, поскольку у опухолевых клеток наблюдается потеря оставшегося аллеля BRCA1, в то время как нормальные клетки с мутацией сохраняют исправную версию данного гена. Это способствует образованию уникального терапевтического окна и объясняет высокую эффективность цисплатина при лечении рака молочной железы и яичников, ассоциированного с BRCA1. Тем не менее, не для всех мутаций имеются препараты, однако их количество и разнообразие постоянно увеличивается.

— Какие исследования, связанные с мутациями ДНК, сейчас проводятся в научной лаборатории молекулярной онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Петрова»?

— В настоящее время ведутся исследования в двух направлениях: выявление наследственных раковых синдромов и индивидуальный подбор медикаментов, основанный на молекулярных характеристиках опухоли. Это позволяет улучшить клиническую эффективность применения дорогостоящих медикаментов, снижают частоту и тяжести побочных эффектов, и в некоторых случаях предотвращает неблагоприятные исходы заболевания.

Соматические мутации опухолей: влияние на диагностику и лечение

В процессе своего роста злокачественные новообразования адаптируются к различным методам онкологического лечения, таким как лучевая, химио- и иммунотерапия. Устойчивые к лечению клетки опухоли могут мутировать, и именно соматические мутации способствуют прогрессированию болезни, а также её более агрессивному течению, включая рецидивы и метастазы. Из-за индивидуальных молекулярных отличий, общие терапевтические стратегии могут быть неэффективны для конкретных пациентов.

Чтобы максимально снизить риск рецидивов, улучшить качество жизни больных и увеличить её продолжительность, соматические мутации в опухолях в ответ на фармако- и химиотерапию необходимо учитывать. Для их выявления разработан инновационный метод исследования — молекулярное профилирование. Результаты этого вида диагностики позволяют врачу назначать наиболее оптимальное персонализированное лечение.

Основные принципы диагностики мутаций рака легкого

В случае подозрения на рак легких выполняется бронхоскопия с последующим забором биопсированного материала для цитологических и гистологических исследований. После получения результатов лабораторной диагностики о наличии мутаций и их характеристик разрабатывается соответствующий план медикаментозного лечения и назначаются соответствующие биологические препараты.

Каждая программа терапии индивидуальна. Биологическая терапия предполагает работу с двумя типами лекарств, которые различаются по принципу воздействия на опухоль, но направлены на одинаковый окончательный эффект. Их цель – блокирование мутации клеток на молекулярном уровне, без вредного последствия для здоровых клеток.

Благодаря точному целенаправленному воздействию на опухолевые клетки, рост злокачественных образований удается приостановить всего за несколько недель. Для поддержания достигнутого эффекта необходимо продолжать курс терапии. Лечение с использованием целевых препаратов, как правило, характеризуется минимальными побочными эффектами. Но с течением времени клетки могут стать нечувствительными к действующим компонентам медикаментов, что требует корректировки назначений.

Различия в лечении мутаций рака легкого

Приблизительно 15% всех случаев рака молочной железы связано с мутациями гена EGFR. В этих случаях используются ингибиторы EGFR, такие как эрлотиниб (Тарцева) или гефитиниб (Иресса); также разработаны более активные препараты нового поколения. Эти медикаменты, как правило, не вызывают серьезных побочных эффектов и доступны в форме таблеток или капсул.

Транслокация генов ALK/EML4, на долю которой приходятся 4-7% всех случаев, предполагает назначение кризотиниба (Ксалкори); разрабатываются его более активные аналоги.

Для обработки опухолевого ангиогенеза предполагается применение препарата бевацизумаба (Авастин). Этот медикамент назначается совместно с химиотерапией, что значительно увеличивает её эффективность.

Репродуктивное консультирование

Мутация BRCA1/2 наследуется по аутосомно-доминантному типу, что означает, что существует 50% вероятность передачи этой мутации вашим детям или наличия у братьев и сестер. Обращение к репродуктивному консультированию по поводу будущих детей очень важно, особенно если оба партнера обладают BRCA2-мутацией.

При планировании профилактической операции врачи обсуждают с пациентками возможность сохранения генетических материалов — яйцеклеток — перед операцией, чтобы сохранить возможность будущего материнства через использование методов вспомогательной репродукции, таких как экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО).

Преимплантационная генетическая диагностика может быть одним из решений при консультировании. Этот метод позволяет анализировать эмбрионы, созданные с помощью ЭКО, перед их переносом в матку.

Репродуктивное консультирование имеет важное значение для людей с мутацией BRCA1/2, так как предоставляет информацию о рисках передачи генетических изменений потомству и помогает в принятии значимых решений относительно будущего формирования семьи.

Резюме

Пока данные о носителях BRCA1/2 ограничены. Тем не менее общая информация о конкретных факторах риска может быть полезна для консультирования отдельных женщин по поводу их риска и модификации образа жизни.

При принятии клинического решения о методах снижения риска рака необходимо выбрать между наблюдением, профилактической хирургией и химиопрофилактикой. Этот выбор основан на балансировке между ожидаемой продолжительностью жизни и качеством жизни. Окончательные решения принимаются в индивидуальном порядке с каждым пациентом.

Вопросы по теме

Почему мутации происходят именно в раковых клетках?

Мутации могут происходить в любых клетках организма, но именно в раковых клетках они особенно значимы. Это связано с тем, что раковые клетки быстро делятся и часто подвержены различным воздействиям, таким как ультрафиолетовое излучение, вредные химикаты и другие факторы. Эти воздействия могут вызывать повреждения ДНК, и если механизмы восстановления ДНК не срабатывают должным образом, в клетках накапливаются мутации. Некоторые из этих мутаций могут предоставлять клеткам преимущества, например, способность бесконечно делиться или выживать в неблагоприятных условиях, что способствует развитию рака.

Можно ли предотвратить мутации, которые ведут к раку?

Хотя невозможно полностью предотвратить все мутации, существует множество способов уменьшить риск их появления. Например, отказ от курения, минимизация воздействия солнечного света, избегание канцерогенных химических веществ и соблюдение здорового образа жизни могут значительно снизить вероятность развития мутаций, приводящих к раку. Кроме того, регулярные медицинские обследования и скрининг могут помочь обнаружить рак на ранней стадии, когда лечение наиболее эффективно.

Как узнать, какие мутации связаны с конкретным типом рака?

Чтобы выяснить, какие мутации связаны с конкретным типом рака, ученые проводят генетические исследования и анализируют образцы тканей опухолей. Используя современные технологии, такие как секвенирование ДНК, они могут идентифицировать конкретные мутации, которые часто встречаются у пациентов с определенным видом рака. Это исследование помогает понять, как мутации влияют на развитие и прогрессирование заболевания, а также позволяет создавать более целенаправленные методы лечения, такие как таргетная терапия.